Než se stal Deadpoolem, byl Wadem Wilsonem, bývalým členem speciálních jednotek. Když mu lékaři diagnostikovali pokročilé stadium rakoviny, podrobil se experimentální léčbě v rámci programu Weapon X, známého a populárního především mezi x-menovskými mutanty. Díky tomu se Wade zbavil rakoviny, a nejenže zůstal naživu, ale také jako bonus získal schopnost rychlého samouzdravování. Bohužel však – například oproti Wolverinovi, který po podobné léčbě zůstal celkem sexy – z tohoto pokusu vyšel trvale znetvořený. Vypadá dle vlastních slov jako „avokádo, které mělo sex se starším avokádem“. I proto celkem bez většího odporu přijal okostýmované alter ego jménem Deadpool.

V americkém městečku Rosedale začíná abdolutní teror, kdy se v městě objeví brutální zabiják, který zabijí místní studenty jednoho po druhém. Místní šerif je bezradný a jediný, který se k vrahovi dokázal přiblížit, jsou dvě dívky, které vytvořily projekt Tragedy Girls. Jeho posláním je dokumentovat dění kolem vraha na sociálních sítích. Tato hra na reportéry je ale nesmírně nebezpečná.

Wolverine se zotavuje ze zranění, když se setká s hláškujícím Deadpoolem. Spojíse, aby porazili společného nepřítele.

Připravte se na druhý příchod Wade Wilsona alias Deadpoola. Možná s ním prožijeme okamžiky, kdy jako kuchař přežívá skoro smrtící hovězí útok a hned poté prahne po splnění svého velkého snu: stát se nejvyhledávanějším barmanem v Mayberry. A zároveň se chce vyrovnat s tím, že zcela ztratil chuť a snaží se tedy znovuobjevit správné životní koření. Pátrá i po nějakém nestabilním kondenzátoru, bojuje s nindži i japonskou jakuzou a vzdoruje smečce sexuálně agresivních čoklů. Deadpool také vyráží do světa, aby objevil pro něj významné životní body: rodinu, přátelství, novou chuť prožívat dobrodružství a také, aby si zasloužil vytoužený hrneček s nápisem „Nejlepší milovník na světě“. Nebo taky ne. Deadpool je zkrátka chlapík mnoha tváří, byť by ta jeho pravá, ukrytá pod maskou, je pěkně hnusná. Ale za to nemůže. Což ovšem neplatí o jeho hodně černém smyslu pro humor a netradičním přístupu k superhrdinským pravidlům fair play.

Skupina drsných hasičů se pokouší zachránit tři sourozence, kteří jsou horší než oheň samotný.