Walter, největší fanoušek Mupetů na světě, jenž je na dovolené se svými přáteli Garym (Jason Segel) a Mary (Amy Adams) z amerického městečka Smalltown, odhalí zákeřný plán ropného magnáta Texe Richmana (Chris Cooper), který se chystá srovnat se zemí Mupetí divadlo a těžit ropu, nedávno objevenou přímo pod tímto bývalým působištěm Mupetů. Aby Walter, Mary a Gary mohli zorganizovat největší televizní mupetí maraton v dějinách a pokusili se tak získat deset milionů dolarů, potřebných na záchranu divadla, musejí společně s Kermitem nejprve znovu sjednotit všechny Mupety, kteří se mezitím vydali za vlastním štěstím: Fozzie v současné době vystupuje s revivalovou skupinou Moopeti v casinu v Renu, Miss Piggy pracuje jako editorka módní rubriky pro plnoštíhlé v pařížském Vogue, Animal je pacientem kliniky v Santa Barbaře, která svým klientům pomáhá zvládat návaly hněvu, a Gonzo je bohatým podnikatelem v oboru instalatérství a kanalizací.

Uplynuly čtyři roky od okamžiku, kdy K a J – agenti tajné neoficiální organizace MIB dohlížející na utajené mimozemské imigranty na Zemi - dvrátili velkou intergalaktickou katastrofu. Tehdy čerstvě získaný agent J se v organizaci etabloval, zatímco jeho starší zkušený kolega K se vrátil k pohodlnému civilnímu životu a pracuje na poště. Během rutinního vyšetřování však J odhalí spiknutí řízené zlou kytothianskou stvůrou Serleenou, vystupující v podobě sexy modelky luxusního spodního prádla. Serleena však obsadí budovu organizace MIB a jako rukojmí si vezme jeho zaměstnance. J nezbývá než požádat o pomoc jediného muže, který mu s řešením situace může pomoci – zpohodlnělého K.