Příběh je zasazen do 70. let. Komedie sleduje tradiční rodinu irských katolíků, kteří se snaží navigovat velkými i drobnými změnami během jedné z amerických nejbouřlivějších dekád. Patří do pracující třídy a žijí na předměstí Los Angeles. Mike a Peggy vychovávají svých osm zlobivých synů, kteří si žijí životy pod minimálním rodičovským dohledem. Jejich domácnost se obrátí vzhůru nohama, když se nejstarší syn Lawrence vrátí zpět domů a oznámí, že končí v semináři, aby se vydal zachránit svět. Časy se mění a tato rodina již nikdy nebude stejná. Je zde deset lidí, tři ložnice, jedna koupelna a každý kope sám za sebe.

40 let po událostech prvního seriálu, během Zlatého věku Hollywoodu, je Los Angeles hluboce prostoupeno mexickou kulturou a společností. V ní vévodí Santa Muerte, bohyně smrti. Detektiv Tiago Vega, první mexický policista ve sboru losangeleské policie, to vidí na zavražděné ženě, která je nalezena v záplavovém kanálu. Vražda otřese městem. On i jeho partner Lewis Michener začínají objevovat spletitou a barvitou historii města postavené na mexicko-americkém folkloru. Netuší, že on sám se brzy stane součástí historie města, které začíná budovat své první dálnice, své první mrakodrapy, ale také se zaplétat se špionáží Třetí říše a vzestupem rádiového evangelismu. Se všemi těmito silami Tiagova rodina soupeří a hrozí, že se kvůli nim rozpadne.

Meredith Greyová, dcera slavné lékařky, se dostává do prestižního programu. Cílem tohoto programu je vychovat nejlepší operatéry. Meredith si brzo najde mezi konkurenty přátele - ambiciózní Christinu, roztržitého George a Izzie a sebestředného Alexe. Nečekaně se také zamiluje do místního doktora, čímž na sebe přivolá řadu problémů. V programu obstojí jen ti nejlepší a je na Meredith, aby dokázala, že mezi ně patří.

Tato kultovní rodina - Dan, Jackie, Darlene, Becky a D.J. - se potýká s rodičovstvím, randěním, nečekaným těhotenstvím, finančními problémy, stárnutím a příbuznými.